El 17 de febrero de 2017, Antonia Thomas fue elegida como la doctora Claire Browne, una médica de gran voluntad y talento que forma una conexión especial con Shaun.16​ Una semana más tarde, Freddie Highmore fue puesto en el papel principal como el Dr. Shaun Murphy, un joven cirujano con autismo; y Nicholas Gonzalez fue elegido como el Dr. Neil Meléndez, el jefe de los residentes quirúrgicos en el hospital.

El 2 abril de 2018, se reveló que Will Yun Lee, Fiona Gubelmann, Christina Chang y Paige Spara habían sido promovidos al elenco principal después de ser recurrentes en la primera temporada interpretando a Alex, Morgan, Audrey y Lea, respectivamente.